Первым европейцем, который появился в этих местах, стал испанский мореплаватель португальского происхождения Хуан Кабрилью (Juan Rodríguez Cabrillo): он первым в 1542 году зашёл в зали, именуемый ныне — залив Сан-Диего.
Повторный заход в залив состоялся 60 лет спустя: Себастьян Вискаино (Sebastián Vizcaíno) приплыл сюда на корабле «San Diego» в 1602 году. Ему же принадлежит обследование, составление первых карт побережья, а также название залива в честь святого покровителя своего корабля.
Собственно европейская колонизация этих земель началась лишь полутора веками позже.
14 мая 1769 года экспедиция Гаспара Портолы (Gaspar de Portolá i Rovira) основала здесь крепость — форт (El Presidio Reál de San Diego, которая была построена в том месте, где сегодня расположен парк Пресидио. Именно этот форт стал базой для испанской колонизации Калифорнийского побережья.
Колонизация проводилась традиционно через христианизацию и уже в том же году — 16 июля францисканец Хуниперо Серра (Junípero Serra) основал непосредственно в форте католическую миссию (Mission Basilica San Diego de Alcalá).
В 1774 году миссия была перенесена подальше от самого форта и уже к 1797 году стала крупнейшей в Калифорнии.
Затем – мексиканский период.
В составе независимой Мексики Сан-Диего в качестве территории (не штата) находился в период с 1821 по 1848 год.
А после американо-мексиканской войны Сан-Диего вошёл в состав США.
Сан-Диего – самый южный город Калифорнии на границе с Мексикой.
